京东运营求职招聘QQ群 http://liangssw.com/bozhu/12746.html导读1、中国最大规模泛癌种人群KRAS研究结果显示，KRAS在亚洲人群泛癌种中突变比率为16.6%，其中，KRAS在肺癌人群中突变比率为11.7%。2、KRASG12C突变在KRAS突变中占14.5%。其中，KRASG12C在肺癌人群中突变比率为4.3%。这意味着中国每年约有2-3万非小细胞肺癌人群可以通过KRASG12C检测后从Sotorasib治疗中获益。其次，KRASG12C在结直肠癌的突变比率为2.5%，在胆道癌的突变比率为2.3%。3、NGS可以更有效、全面的检测KRASG12C突变，并对于提示患者的耐药研究和预后有指导作用。4、至本医疗的“一站式“解决方案可助力KRASG12C抑制剂的研发和上市。近日，美国FDA宣布，批准安进（Amgen）公司开发的Lumakras（Sotorasib）上市，用于治疗肿瘤携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者[1]，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。这是首款靶向特定KRAS基因突变的抗癌疗法，具有里程碑式的意义！近几年是抗癌药的爆发期，每年都有好几个新的靶向药上市，但KRAS靶向药有着与众不同的地位。从80年代KRAS突变被发现开始，到年KRAS抑制剂新药上市，中间经历了整整四十年。KRAS，这个被称为“史上不可成药“的靶点将成为历史。KRASG12C已然成为又一个新兴的热门靶点，了解KRASG12C突变的分布情况显得非常有必要，尤其是中国人群的KRASG12C突变分布情况。为此，至本医疗特别采访了香港中文大学医学院临床肿瘤学系主任、肺癌权威专家TonyMok（莫树锦）教授，畅谈中国泛癌种人群KRASG12C突变分析，以及NGS检测平台对于癌症KRAS突变精准诊疗的重要作用。TonyMok教授讲述新兴热门靶点KRASG12C的往事年，首个人类癌细胞中的致癌基因RAS被发现。RAS基因突变是最常见的人类致癌基因突变之一。RAS基因家族有三个成员，KRAS、NRAS、HRAS，其中KRAS最为常见，是肺癌、胰腺癌、结肠癌等实体肿瘤中常见的致癌基因，因蛋白表面缺少与小分子抑制剂结合的“pocket”（一种口袋状的活性功能域，即结合位点），KRAS一直被认为是“非成药性”靶点。KRAS基因突变主要集中在第12、13及61号密码子位置，其中第12号密码子位置的突变占80%以上，包括G12A、G12C、G12D、G12R、G12S及G12V。KRAS虽然是最早发现的致癌基因之一，但三十多年来未能发现有临床应用价值的抑制剂。莫教授认为，KRAS之所以难以“成药”，正是因为“pocket”主要与GDP（鸟嘌呤核苷二磷酸）或GTP（鸟嘌呤核苷三磷酸）结合，这种结合力极强，要设计出一种与GDP/GTP竞争的小分子化合物与KRAS结合，难度非常大。此外，阻断KRAS细胞膜定位和靶向KRAS下游的信号分子也存在重重困难。由于KRAS的作用范围很广，KRAS又与NRAS、HRAS同源，如果某种药物能直接抑制KRAS，也就能抑制NRAS、HRAS的活性，则这种药物毒性可能很大，副作用很强。综上，靶向KRAS的小分子药物开发在过去40多年中乏善可陈，直至Sotorasib打开了历史性的缺口，为攻克KRAS突变带来了希望。当KRASG12C处于非活性的GDP结合状态时，Sotorasib可以与突变半胱氨酸残基不可逆共价结合并占据开关II区域（SIIP），使KRASG12C稳定在非活性状态。作为KRASG12C靶点的第一款小分子药物，Sotorasib是首个进入临床阶段的产品，凭借单臂的I期和II期研究获得了FDA批准，是靶向药研发史上的重要突破。对此，TonyMok教授表示，目前的研究都还是用于肺癌患者的二线治疗，Sotorasib能否跻身一线，取决于FDA对后续的III期研究结果的认定。TonyMok点评全球最大规模泛癌种人群KRAS突变研究作为亚洲人群泛癌种KRASG12C突变研究的主要研究者之一，TonyMok教授表示，KRAS是多种癌症类型中最常见的致癌基因之一，KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。西方研究发现，KRASG12C突变在非小细胞肺癌中的比例接近12%，目标患者人群数量庞大。针对KRAS的研究，以往的研究主要针对的是西方人群。但在亚洲和非亚洲人群中，KRAS的发病率是不同的。因此，非常有必要了解中国癌症患者群体中的KRASG12C突变情况。年，香港中文大学医学院临床肿瘤学系TonyMok（莫树锦）教授团队、医院医院杜楠教授团队与至本医疗合作，在肺癌转化研究领域国际权威杂志TranslationalLungCancerResearch（IF=5.）以优先出版（PublishAheadofPrint）方式发表了中国最大规模泛癌种KRASG12C突变的全景分析[2]。此次中国人群泛癌种KRAS突变的全景分析在某种意义上填补了相关领域的空白，为中国人群泛癌种KRASG12C突变的临床诊疗提供了重要依据。图：中国最大规模泛癌种KRASG12C突变的全景分析情况通过中国最大规模泛癌种人群KRAS突变的全景分析研究，结果表明：1、通过纳入50例以上的癌症类型进行分析，11,例肿瘤样本中有例(16.6%)出现KRAS突变。其中，KRAS在肺癌人群中突变比率为11.7%。图：中国人群与COSMIC数据库的KRAS在不同癌种的突变频率对比2、KRASG12C突变在KRAS突变中占14.5%。其中，KRASG12C突变最常见于肺癌（4.3%），其次是结直肠癌（2.5%）和胆道癌（2.3%）。由于肺癌是中国第一大癌症，每年有60多万非小细胞肺癌患者。这意味着中国每年约有2-3万非小细胞肺癌人群可以通过KRASG12C检测后从sotorasib治疗中获益。图：KRASG12C癌种分布图谱3、几乎所有的KRASG12C突变患者（99.6%）都伴有基因组变异，伴随突变基因最常见的为TP53（54.7%）、LRP1B（37.0%）和FAT3（25.1%）；另外研究也发现一些突变与RAS/RTK通路相关，包括BRAF和PIK3CA突变，可能与KRASG12C抑制剂耐药有关。图：KRASG12C共突变基因频率这些研究结果为携带KRASG12C突变中国患者的临床治疗有着一定的指导意义，未来或可通过KRASG12C特异性抑制剂来改善预后。在谈及如何最大化KRASG12C治疗的临床效果时，TonyMok教授表示，KRASG12C抑制剂是作为单药使用，还是联合化疗、其他靶向药使用，以及能否作为KRASG12C和STK11共突变的一线治疗方案，都需要进一步探究。NGS助力KRAS精准检测由于中国每年新发NSCLC患者的基数庞大，所以，KRASG12C检测的临床意义同样重大。如果要更好地筛选出适合Sotorasib治疗的患者，就离不开肿瘤精准的检测。对此，莫教授表示，临床需要可靠的检测方法来确保KRAS检测的准确性。目前KRAS基因的检测技术，主要有PCR和高通量二代测序两种路线。现在我们发现了更多的RAS非热点已知功能性突变，这些突变传统的qPCR检测没有办法覆盖，可能造成部分非热点的突变的漏检。因此，在临床肿瘤治疗中，NGS可以更全面精准地筛选出KRAS基因变异的患者。1：NGS最大的优势是高通量，可以一次覆盖KRAS基因的所有外显子区域，并能同时检测与靶向用药相关的其他基因；2：NGS检测可为预测药物敏感性/耐药性、评估是否需要动态监测等提供必要的辅助参考；3：NGS检测分析可以帮助患者得到重要的治疗和预后信息。至本为KRASG12C研发和上市提供“一站式”解决方案从临床实际应用角度出发，随着KRASG12C突变被攻克，各大医药企业纷纷布局临床研究，针对靶点开发新的靶向药物。从国际上来看，除了安进公司的Sotorasib已经获批上市，另有Mirati公司的MRTX进入三期临床试验阶段。其余品种多处于临床2期阶段之前。从国内来看，百济神州与安进于年达成合作协议，共同在中国开发Sotorasib。相信随着新靶点的发现和新靶向药物的研发，高通量二代测序检测技术将更有助于全面发现靶点，助力癌症精准医疗决策的制定。至本医疗的实验室拥有国际标准CAP/CLIA“双C”认证，其临床检测实验室质量管理体系已经达到国际领先水平，具备专业参与国内外临床试验的资质及实力。同时，至本医疗依托自有知识产权的数据分析平台和以Ori-Fusion、Ori-LongIndel等专利为核心的生信算法矩阵，能够为制药企业的靶向药开发提供指导，探索和提升患者的临床获益可能性。作为制药企业信赖的合作伙伴，至本医疗目前已挖掘并出具了KRASG12C、NTRK、FGFR、C-MET、TMB等多个热门靶点在内的解决方案，为加速新药研发和上市提供从临床入组到伴随诊断的全程服务。在加速新药上市的过程中，至本可提供生物标志物的发现和验证、新药临床试验、患者分子检测、临床试验入组筛选、检测方法开发、国内注册申报及伴随诊断试剂盒商业化等在内的“一站式”解决方案。年，拜耳与至本医疗共同宣布达成合作，开创了利用NGS技术开发产品的创新模式，也开创了中国NGS公司和制药企业在伴随诊断、新药研发、临床试验入组和市场推广等领域深度合作的先例。此后，在第三届中国国际进出口博览会期间，武田制药与至本医疗也宣布达成战略合作，搭建创新型诊疗一体化服务平台，在抗肿瘤治疗新药研发领域开展深度的合作和探索。此外，至本医疗于年在国内率先推出了国内首家也是目前唯一一家专注于肿瘤医院，拥有业内领衔的质量合规体系，能够高效进行患者管理及随访，为跨国药企、创新药企、生物医疗CRO等合作伙伴，在早期研发及药靶筛选、临床试验检测及患者入组、伴随诊断注册开发及商业化等方面，提供标准化、规范化、国际化的“一站式”解决方案。TonyMok（莫树锦）教授香港中文大学医学院临床肿瘤学系主任香港中文大学李树芬医学基金李树芬医学基金肿瘤学教授国际肺癌研究学会（IASLC）董事会成员及前任会长美国临床肿瘤学会（ASCO）国际事务委员会前任主席香港肺癌研究组创办人美国临床肿瘤学会国际事务委员会主席中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）客座医院客医院荣誉教授
